Статья в Cell Reports посвящена роли Rb в регуляции пролиферации гепатоцитов. Печень млекопитающих примечательна необычно высокой способностью к регенерации, в том числе и после частичной гепатэктомии. Поэтому, вследствие высокого пролиферативного потенциала, гепатоциты являются хорошей моделью для изучения регуляции клеточного цикла. Исследователи провели кондиционный нокаут всех трех генов семейства Rb в гепатоцитах взрослых мышей – Rb, p107 и p130 (TKO, triple-knockout). К удивлению авторов, TKO в зрелых гепатоцитах (в отличие от предшественников оных) привел лишь к временной активации пролиферации – через некоторое время клетки опять переставали делиться. Это означает, что активность Rb является не единственным механизмом ареста клеточного цикла зрелых гепатоцитов. Дальнейшее изучение этого феномена показало, что прекращение пролиферации не зависит от p53-пути, а находится под контролем E2F. Сравнение транскриптомов покоящихся клеток дикого типа и "арестованных" TKO показало, что значительная часть генов, экспрессия которых оказалась подавлена в TKO-гепатоцитах, является мишенями YAP. YAP – транскрипционный фактор, ключевой участник сигнального каскада Hippo, играющего важную роль в эмбриональном развитии печени, контроле ее размера и онкогенной трансформации. Был отмечен пониженный уровень YAP и TEAD1, а также повышенный уровень фосфорилирования YAP. Выяснилось, что E2F и YAP регулируют сходный набор генов-мишеней. Трансформация TKO-гепатоцитов конститутивно-активной формой YAP приводила к активации генов-мишеней E2F и возобновлению пролиферации. Детали этого механизма не вполне ясны; предполагается, что E2F и YAP могут физически взаимодействовать на промоторах генов-мишеней.
Таким образом, в гепатоцитарных предшественниках пролиферативная активность контролируется белками семейства Rb. В зрелых же гепатоцитах вступает в игру Hippo-зависимый контроль размера органов, образуя дополнительный механизм контроля клеточного деления.
Источник:
Ehmer et al. Organ Size Control Is Dominant over Rb Family Inactivation to Restrict Proliferation In Vivo. Cell Rep. 2014 Jul 24;8(2):371-81.
Картинка – graphical abstract к обсуждаемой статье.
Статья в открытом доступе.
via