В шести из 11 опухолей рака молочной железы, в которых экспрессировался рецептор эстерогена α, найдены мутации в связывающем лиганд домене его гена ESR1 . Мутации приводили к конститутивной активности рецептора независимой от наличия лиганда. Эти активирующие мутации могут быть ключевым событием при развитии приобретенной устойчивости опухолей к терапии рака молочной железы. При наиболее часто встречающемся раке женщин - раке молочной железы - в более чем двух третях случаев экспрессируется рецептор эстерогена α (ER-α). Полное секвенирование экзомов и транскриптом опухолей 11 пациенток с ER-позитивным метастатическим раком выявило у шести из них мутации в связывающем лиганд домене гена ESR1 , кодирующего ER-α. Ранее подобные мутации были идентифицированы в 4 из 373 раковых опухолей эндометрия. До исследования всех больных лечили антагонистами эстерогенов за связывание с ER и ингибиторами ароматазы, подавляющими синтез эстерогенов. Материал до начала терапии был доступен в случаях трех из шести этих пациенток, и его анализ показал отсутствие мутаций в ESR1 . В то же время практически все другие мутации обнаруживались как до, так и после лечения. Следовательно, мутации ESR1 возникают как ответ на терапию. С целью выяснить, как мутации в связывающем лиганд домене ESR1 влияют на его способность активироваться под действием эстерогенов пять различных мутантных генов были клонированы и введены в клетки НЕК293Т, несущие репортерный элемент, реагирующий на стимуляцию эстерогенами. В отличие от ESR1 дикого типа, когда репортер в отсутствие эстерогена не был активен, в случае мутантных ESR1 он оказался конститутивно активным и лишь слабо дополнительно активировался в ответ на обработку β-эстрадиолом. Клетки НЕК293Т, несущие мутантные ESR1 , подавлялись антагонистами эстерогенов, но IC 50 4-окситамоксифена для них были в 2-4 раза выше, чем для клеток, несущих ген дикого типа, для фулвестрана еще выше. Возникновение и селекция мутаций в связывающем лиганд домене ESR1 - не прямой ответ на обработку анти-эстерогенами, а следствие уменьшения концентрации эстерогенов. Возникновение мутаций ESR1 , активирующих ER-α независимо от наличия эстерогенов, является ключевым событием при возникновении приобретенной резистентности рака молочной железы к гормонотерапии. Для полной расшифровки механизма этой резистентности, разработки методов и средств терапии требуются дополнительные исследования. Обнаружение этих мутаций в ДНК циркулирующей в крови может быть показанием для изменения тактики терапии. Источник